Combinación de resonancia magnética nuclear y teoría del funcional de la densidad electrónica para la determinación estructural de cocristales de interés farmacéutico

Director: Dr. Gustavo Alberto Monti (FAMAF)

Tribunal Especial:

Dra. Paula Sofía Capellari (FCEFQyN - UNRC)

Dra. Ana Karina Chattah (FAMAF)

Dra. Cecilia Élida González (FAMAF)

Resumen:

En la actualidad entre un 80% y un 90% de los fármacos comercializables se encuentran en forma sólida. Un ingrediente farmacéutico activo (IFA) puede poseer una acción deseable desde el punto de vista médico, pero tener propiedades físicas indeseables, como una escasa solubilidad, lo que potencialmente limita su aplicabilidad posterior. Por lo que en las últimas décadas se dedica un gran esfuerzo a la búsqueda de nuevas formas sólidas multicomponentes que mejoren dichas propiedades. Es sabido que en estado sólido, estas propiedades están completamente definidas por la estructura y el empaquetamiento que tomen las moléculas. Por tal motivo, la caracterización estructural en estado sólido es un paso fundamental en el desarrollo de nuevos materiales farmacéuticos. La espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de estado sólido es una técnica extremadamente sensible al entorno atómico local y a las interacciones intra e intermoleculares, por ejemplo, enlaces de hidrógeno, y por lo tanto es muy adecuada para estudios de productos farmacéuticos. Un correcto análisis de los espectros de RMN permite diferenciar diversas formas sólidas de un mismo IFA e incluso extraer información estructural a nivel atómico de cada sistema estudiado. En las últimas décadas, se ha comenzado a utilizar ampliamente el término “Cristalografía de RMN”, debido a que el poder de la RMN en estado sólido para proporcionar información cristalográfica ha aumentado considerablemente. En los primeros años del siglo XXI, la comunidad cristalográfica ha aceptado la capacidad de la RMN para proporcionar información que respalda y facilita el análisis de los patrones de difracción de cristal y polvo. De hecho, en la actualidad se utiliza la RMN en combinación con otras técnicas, como XRD y cálculos computacionales para resolver detalladamente las estructuras cristalinas. La combinación de los análisis de RMN con cálculos computacionales es sumamente necesaria para proporcionar un soporte teórico que relacione los espectros observados con las estructuras microscópicas subyacentes. Una herramienta útil para alcanzar esta sinergia, son los métodos mecánico-cuánticos de primeros principios. Dentro de este grupo, existen numerosos métodos aplicables tanto a las moléculas como a sistemas en estado sólido, sin embargo, los cálculos de parámetros de RMN utilizando DFT (Teoría del Funcional de la Densidad electrónica) han demostrado ser los más poderosos a la hora de reproducir resultados experimentales en estado sólido. A lo largo de esta tesis se caracterizaron nuevas formas sólidas de diferentes compuestos de interés farmacéutico utilizando tanto espectroscopía de RMN como cálculos computacionales basados en DFT. Los experimentos de RMN permitieron identificar diferentes formas sólidas de cada compuesto, detallar las interacciones fundamentales en las estructuras cristalinas de los mismos, reconocer cambios conformacionales, definir un nuevo método de caracterización de compuestos eutécticos, entre otras aplicaciones. Por su parte, los cálculos DFT permitieron vincular los resultados experimentales con las estructuras subyacentes, identificar procesos de desorden dentro de las estructuras, realizar un análisis detallado de interacciones intramoleculares, correlacionar cambios estructurales con energía, corrimiento químico, densidad electrónica, por mencionar algunas de las amplias utilidades.