Dinámica de la progresión tumoral promovida por células madre cancerosas | Defensa de Tesis del doctorado en Física

Director: Dr. Carlos CONDAT

Tribunal Especial

Titulares:

Dra. Cecilia Ana SUAREZ (FCEYN - UBA)

Dr. Orlando Vito BILLONI (FAMAF)

Dr. Juan Pablo AGNELLI (FAMAF)

Resumen: En años recientes se ha demostrado que las células madre cancerosas (CMC) son críticas para el desarrollo de una variedad de tumores sólidos. Las CMC no sólo están capacitadas para dar origen a nuevas CMC y generar otros tipos de células presentes en el tumor, sino que también pueden resistir a las drogas citotóxicas, lo que hace que conocer su comportamiento sea crítico para el desarrollo de terapias exitosas. Desafortunadamente, los mecanismos precisos de interacción entre las CMC y el resto de los tejidos no han sido aun dilucidados. Entender la naturaleza de las interacciones entre las CMC y su ambiente es entonces importante para el desarrollo de procedimientos de intervención efectivos. Por ello en este trabajo se propone un modelo de crecimiento tumoral en el que los tumores son considerados sistemas compuestos de dos tipos celulares: las CMC y las células cancerosas diferenciadas. El modelo se formaliza a través de un sistema de dos ecuaciones diferenciales de primer orden, no lineales y acopladas, que describen la evolución de las poblaciones. La dinámica resultante es estudiada calculando los puntos fijos del sistema y su estabilidad, así como las trayectorias que el punto representativo del sistema describe en el plano de fase. El modelo puede aplicarse directamente al análisis de tumoresferas, que son modelos biológicos que resultan de la proliferación in vitro de células de una línea celular cancerosa, a partir de una CMC. Se realizaron así ajustes del modelo a datos de dos experimentos recientes para extraer detalles de la dinámica celular de las poblaciones interactuantes, lo que permitió obtener información sobre parámetros relevantes como las tasas de reproducción celular y los coeficientes de interacción intraespecíficos (entre células del misma tipo) e interespecíficos (entre células de diferentes tipos), evidenciando la influencia del medio de cultivo y del sustrato de apoyo. Además, también se procesaron datos de un experimento llevado a cabo a nuestra instancia por investigadores del Laboratorio de Células Madre del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-CONICET), para posteriormente utilizarlos en el modelo desarrollado. A partir de la aplicación de nuestro modelo a los experimentos reportados por otros investigadores, se concluye que la capacidad de las células madre para detectar su entorno juega un papel crucial en el crecimiento de las tumoresferas. La competencia entre pares explica el carácter inhibitorio observado para las interacciones intraespecíficas, mientras que se mostró y explicó la cooperación interespecífica entre las CMC y sus contrapartes diferenciadas, característica que favorece el crecimiento. El modelo también describe porqué la rigidez del sustrato tiene una profunda influencia sobre el comportamiento de las CMC e indica que sustratos más rígidos conducen a una mayor proporción de duplicaciones asimétricas. Los resultados del experimento realizado en IBYME son consistentes con lo hallado al analizar experimentos de otros investigadores y, si bien se trata de un experimento preliminar, sirven como base experimental para nuevas investigaciones, tales como la evaluación de terapias antitumorales.